Совместное исследование специалистов двух институтов Британской Колумбии позволило выявить слабость ключевого фермента, на который полагаются раковые клетки крупных опухолей при адаптации к низкому уровню кислорода. Источник: Phys.Org.
Результаты настоящего исследования, представленные вчера в Science Advances, помогут создать новые лечебные стратегии, призванные ограничить прогрессирование крупных раковых опухолей, представляющих собой наиболее распространенные типы опухолей, возникающих в организме.
Жизнеспособность крупных опухолей зависят от кровоснабжения, поставляющего кислород и питательные вещества, необходимых для роста. По мере развития опухоли существующие кровеносные сосуды уже не способны обеспечивать кислородом и питательными веществами все ее отделы, что приводит к возникновению секторов с низким содержанием кислорода. Со временем появление среды с низким содержанием кислорода вызывает накопление кислоты внутри опухолевых клеток.
Чтобы преодолеть эту проблему, раковые клетки адаптируются и высвобождают ферменты, нейтрализующие кислотные условия окружающей среды и позволяющие клеткам не только выжить, но и в конечном итоге стать более агрессивной формой опухоли, способной распространяться на другие органы. Один из этих ферментов называется карбоангидраза IX (CAIX).
«Выживание раковых клеток зависит от фермента CAIX, что в конечном итоге делает его «ахиллесовой пятой» крупных раковых опухолей. Подавляя его активность, мы можем эффективно остановить рост клеток», — пояснил руководитель исследования доктор Шукат Дедхар, профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии университета Британской Колумбии.
Доктор Дедхар и его коллеги ранее выявили уникальное соединение, известное как SLC-0111, в настоящее время оценивается в первой фазе клинических испытаний, как мощный ингибитор фермента CAIX. В то время, как доклинические модели рака груди, поджелудочной железы и мозга продемонстрировали эффективность этого соединения в подавлении роста и распространения опухоли, другие клеточные свойства снижают его эффективность.
Исследовательская группа, состоящая из доктора Шона Чейфа, научного сотрудника лаборатории доктора Дедхара, а также доктора Франко Визакумара и коллегами из Университета Саскачевана, намеревалась изучить эти клеточные свойства и выявить другие слабые стороны фермент CAIX с помощью мощного инструмента, известного как синтетический летальный скрининг всего генома. Этот инструмент изучает генетику раковой клетки и систематически удаляет один ген за раз, чтобы определить, можно ли убить раковую клетку путем устранения фермента CAIX вместе с другим специфическим геном.
По словам доктора Шукат Дедхара результаты их исследования были неожиданными и указали на роль белков и процессов, контролирующих форму гибели клеток, получившую название ферроптоз. Эта форма гибели клеток происходит, когда железо накапливается и ослабляет метаболизм опухоли и клеточные мембраны.
«Теперь мы знаем, что фермент CAIX блокирует гибель раковых клеток в результате ферроптоза», — утверждает доктор Дедхар. «Комбинирование ингибиторов CAIX, включая SLC-0111, с соединениями, как известно, вызывающими ферроптоз, приводит к катастрофической гибели клеток и замедляет рост опухоли».
В последние годы предпринимаются объединенные международные усилия, направленные на выявление лекарств, способных вызывать ферроптоз. Настоящее исследование значительно продвинуло этот поиск.